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藥品上市許可持有人制度全景解讀
來源：醫(yī)藥網(wǎng)發(fā)布時間：2017-04-25點(diǎn)擊：7691次
醫(yī)藥網(wǎng)4月19日訊 2015年11月，第十二屆全國人大常委會第十七次會議通過《全國人民代表大會常務(wù)委員會關(guān)于授權(quán)國務(wù)院在部分地方開展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)和有關(guān)問題的決定》，標(biāo)志著我國藥品上市許可持有人制度（以下稱持有人制度）開始建立。持有人制度是國際社會普遍采用的藥品管理制度。作為藥品管理制度改革的核心，持有人制度將對我國藥品管理制度創(chuàng)新產(chǎn)生基礎(chǔ)性、全局性和戰(zhàn)略性的影響。
路徑選擇
研究持有人制度，需要把握這一制度的基本定位，即這一制度的核心詞是上市許可，還是持有人？
藥品是風(fēng)險較高的健康產(chǎn)品，事關(guān)公眾的身體健康和生命安全。為更好地保障公眾的健康權(quán)益，國際社會普遍對藥品實行全生命周期的嚴(yán)格監(jiān)管。
從藥品注冊申請人與生產(chǎn)企業(yè)的關(guān)系看，目前國際社會主要有兩種制度：一是分離制。藥品注冊申請人和生產(chǎn)企業(yè)可以是不同的主體，注冊申請人取得上市許可后，成為該藥品上市許可持有人，持有人可以自己從事藥品生產(chǎn)、銷售，也可以委托其他企業(yè)進(jìn)行藥品生產(chǎn)、銷售，持有人對藥品質(zhì)量的全生命周期負(fù)責(zé)。二是捆綁制。藥品注冊申請人必須是藥品生產(chǎn)企業(yè)。如果申請人為研發(fā)單位，其必須與生產(chǎn)企業(yè)一起作為共同申請人聯(lián)合申報，或者單獨(dú)由生產(chǎn)企業(yè)單獨(dú)申報，研發(fā)單位成為該藥品上市許可的隱名持有者。我國藥品管理法所確定的制度即是這種“捆綁式”制度。在這種制度安排下，研發(fā)單位作為申請人與生產(chǎn)企業(yè)共同持有批準(zhǔn)文號或者研發(fā)單位隱名持有批準(zhǔn)文號的現(xiàn)象，存在著產(chǎn)權(quán)模糊、責(zé)任不清的突出問題。
從藥品上市許可涉及的各環(huán)節(jié)主體關(guān)系看，國際社會也分為兩種制度：一是統(tǒng)一制，即由一個責(zé)任主體對藥品質(zhì)量全生命周期進(jìn)行統(tǒng)一的閉環(huán)管理，這種制度也就是持有人制度。二是分散制，即由多個主體對藥品的研制、生產(chǎn)、銷售等活動進(jìn)行分段式管理。每個主體對相關(guān)環(huán)節(jié)的風(fēng)險防控承擔(dān)責(zé)任。我國藥品管理法確定的制度就屬于分散式制度。
在研究持有人制度時，人們習(xí)慣將持有人制度理解為藥品上市許可制度，因此主要關(guān)注藥品上市許可部分，這種認(rèn)識是不全面的。持有人制度涵蓋藥品上市前與上市后管理的全過程，在藥品管理制度中具有“基本制度”的法律地位。研究持有人制度，需要把握這一制度的基本定位，即這一制度的核心詞是上市許可，還是持有人？
一般說來，上市許可制度作為環(huán)節(jié)管理制度，屬于“程序法”的范疇，它涉及申請主體、申請條件、申請程序、申請文書，審評機(jī)構(gòu)、審評標(biāo)準(zhǔn)、審評程序、審評時限、審評結(jié)論，許可機(jī)關(guān)、許可程序、許可期限、許可文件、許可效力等，其主要是圍繞著申請、審評、審批的基本程序來展開。而持有人制度作為要素管理制度，則屬于“主體法”的范疇，涉及地位、資格、條件、關(guān)系、權(quán)利、義務(wù)、責(zé)任等內(nèi)容。持有人制度的核心詞是“持有人”。只有“持有人”的制度，才能涵蓋藥品質(zhì)量的全生命周期。這恰如藥品檢驗、鑒定制度一樣，檢驗機(jī)構(gòu)、鑒定機(jī)構(gòu)出具的是檢驗結(jié)論、鑒定意見，因此，人們往往將檢驗制度、鑒定制度歸結(jié)為“書證”制度范疇。實際上，檢驗結(jié)論、鑒定意見是檢驗人員、鑒定人員的認(rèn)識與判定活動。從管理要素來看，檢驗制度、鑒定制度主要規(guī)范的是機(jī)構(gòu)資質(zhì)、人員資格、能力素質(zhì)、職業(yè)道德和執(zhí)業(yè)紀(jì)律等內(nèi)容。因此，從本質(zhì)上看，檢驗制度、鑒定制度屬于“人證”制度的范疇。
關(guān)于何謂“上市許可”，中外監(jiān)管實踐認(rèn)識不一。持有人制度源于西方。由于西方國家多實行產(chǎn)品許可管理而沒有企業(yè)許可管理，所以，產(chǎn)品許可實質(zhì)上就是上市許可。我國實行的是產(chǎn)品許可與企業(yè)許可的雙重許可制度，這與西方國家有很大不同，因此，有人認(rèn)為，在我國將產(chǎn)品注冊界定為上市許可，是不夠準(zhǔn)確的。事實上，實行持有人制度后，持有人委托其他企業(yè)生產(chǎn)經(jīng)營，這本身也是一種市場活動，因此，在我國將產(chǎn)品注冊稱為上市許可，并不會產(chǎn)生語意混亂和認(rèn)知障礙。
關(guān)于為何稱為“持有人”，而非“所有人”？在持有人制度下，持有人持有的是一種行政機(jī)關(guān)賦予的“權(quán)利”或者“資格”，這種“權(quán)利”或者“資格”具有一定的財產(chǎn)權(quán)和人身權(quán)的屬性，但又與純粹的財產(chǎn)權(quán)或者人身權(quán)不同?！八小钡母拍钜话銥橛行呜敭a(chǎn)權(quán)制度即物權(quán)制度使用的概念，其權(quán)能包括占有、使用、處分和收益。無形財產(chǎn)權(quán)如知識產(chǎn)權(quán)領(lǐng)域一般不使用“所有”的概念。無形財產(chǎn)權(quán)的權(quán)能，目前沒有統(tǒng)一、規(guī)范、權(quán)威的表述，一般認(rèn)為包括持有、使用、處分和收益，其中處分的形態(tài)更為多樣，如轉(zhuǎn)讓、轉(zhuǎn)移等。事實上，“持有”一詞，更能準(zhǔn)確地反映出上市許可證書可以轉(zhuǎn)讓的財產(chǎn)權(quán)屬性。
任何法律制度的設(shè)計都有其深厚的社會文化背景，持有人制度源于市場經(jīng)濟(jì)體制。在市場經(jīng)濟(jì)體制下，任何民事主體都可以平等地從事藥品研制活動，而每個民事主體能否成為上市許可持有人，并不取決于其身份、地位，而是取決于其是否具有相應(yīng)的能力。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，在生產(chǎn)力的諸要素中，科學(xué)技術(shù)的價值不斷提升，持有人制度的設(shè)計進(jìn)一步彰顯了科學(xué)技術(shù)的價值。同時，實施持有人制度，意味著藥品質(zhì)量管理的制高點(diǎn)從生產(chǎn)環(huán)節(jié)向研制環(huán)節(jié)的轉(zhuǎn)移，產(chǎn)品質(zhì)量源于設(shè)計的理念進(jìn)一步彰顯，藥品質(zhì)量管理已進(jìn)入了一個新階段。所以說，持有人制度是市場經(jīng)濟(jì)條件下的藥品管理制度。
我國藥品管理法確立的藥品上市許可由生產(chǎn)企業(yè)持有的制度，發(fā)端于計劃經(jīng)濟(jì)時代。當(dāng)時，由于生產(chǎn)力水平的限制，藥品研發(fā)創(chuàng)新能力不足，企業(yè)生產(chǎn)的藥品主要是仿制藥，藥品管理的重點(diǎn)在生產(chǎn)環(huán)節(jié)。在這一特殊歷史時期，藥品研制的主體基本是國有企業(yè)，藥品研制主體與生產(chǎn)主體的這種合一，是與當(dāng)時的經(jīng)濟(jì)社會條件相適應(yīng)的。在市場經(jīng)濟(jì)條件下的今天，這一制度已嚴(yán)重限制了藥品產(chǎn)業(yè)的分工與協(xié)作，浪費(fèi)了大量的社會資源，阻礙了企業(yè)的成長與進(jìn)步。此外，藥品上市許可與企業(yè)生產(chǎn)許可的捆綁模式，在一定程度上也是自然經(jīng)濟(jì)觀念和傳統(tǒng)管理思維的產(chǎn)物。
比較優(yōu)勢
與《藥品管理法》所確定的藥品管理制度相較，持有人制度具有四個方面的優(yōu)勢
2016年5月，國務(wù)院辦公廳印發(fā)《藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案》，藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)正式展開。與《藥品管理法》所確定的藥品管理制度相較，持有人制度具有以下幾個方面的優(yōu)勢：
一是鼓勵藥物創(chuàng)新，提升競爭能力。經(jīng)過多年的積累，我國藥品研發(fā)創(chuàng)新能力有了顯著的進(jìn)步，但與發(fā)達(dá)國家間還存在著一定的差距。據(jù)有關(guān)方面統(tǒng)計，2015年全球創(chuàng)新藥市場近6000億美元，而我國市場創(chuàng)新藥不足100億美元。2016年10月，中國醫(yī)藥企業(yè)管理協(xié)會等4大行業(yè)組織聯(lián)合發(fā)布的《構(gòu)建可持續(xù)發(fā)展的中國醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)》報告指出：“縱觀全球，具有生命力和競爭力的醫(yī)藥創(chuàng)新產(chǎn)業(yè)一定是來自健康的、良性循環(huán)的創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)”。制度是創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)的核心要素。實行持有人制度，鼓勵研發(fā)機(jī)構(gòu)和科研人員從事藥物創(chuàng)新，取得藥品上市許可，將改變原有制度下科研人員只能通過技術(shù)轉(zhuǎn)讓或者隱名持股獲得短期利益或者隱名利益的尷尬局面，有效激發(fā)市場活力。同時，實行持有人制度，研發(fā)單位或者科研人員可以通過委托生產(chǎn)將藥品迅速產(chǎn)業(yè)化，形成穩(wěn)定的投資關(guān)系和較好的投資回報預(yù)期，這將極大地調(diào)動研發(fā)機(jī)構(gòu)和科研人員投身藥物研發(fā)創(chuàng)新的積極性，加快提升我國藥品產(chǎn)業(yè)的國際創(chuàng)新力和競爭力。
二是優(yōu)化資源配置，促進(jìn)產(chǎn)業(yè)集中。目前，我國擁有各類藥品生產(chǎn)企業(yè)4246家，其中生產(chǎn)規(guī)模5000萬元以下的企業(yè)占60%以上。我國已批準(zhǔn)的藥品品種約為1.5萬個，藥品批準(zhǔn)文號約為16.8萬個。總體看，我國藥品企業(yè)仍然存在著“多、小、散、低”的現(xiàn)象，產(chǎn)能過剩嚴(yán)重，同質(zhì)化競爭激烈，資源浪費(fèi)巨大。這種現(xiàn)象與我國藥品產(chǎn)業(yè)發(fā)展的階段有關(guān)，也與我國藥品管理法律制度的價值導(dǎo)向相聯(lián)。持有人制度施行后，藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)和科研人員可以自己建立企業(yè)生產(chǎn)藥品，也可以委托企業(yè)生產(chǎn)藥品，這樣可以避免企業(yè)“大而全”、“小而全”的低水平重復(fù)現(xiàn)象。同時，研發(fā)者也可以讓藥品快速產(chǎn)業(yè)化，迅速占領(lǐng)市場，有效提高資源的使用效能?？梢灶A(yù)計，持有人制度全面實施后，我國藥品產(chǎn)業(yè)將快速進(jìn)入分化與重組的時期，藥品產(chǎn)業(yè)集中、創(chuàng)新集聚的步伐將進(jìn)一步加快，市場競爭、生態(tài)優(yōu)化的活力將進(jìn)一步迸發(fā)。
三是落實企業(yè)責(zé)任，強(qiáng)化全程管理。風(fēng)險是管理的核心，責(zé)任是管理的要義。藥品管理法律制度就是藥品利益相關(guān)者的權(quán)利、義務(wù)和責(zé)任的系統(tǒng)安排，核心內(nèi)容可以概括為風(fēng)險的全面防控和責(zé)任的全面落實。在不同的法律制度下，企業(yè)責(zé)任落實的廣度、深度和力度有所不同。在持有人制度下，持有人對藥品質(zhì)量的全生命周期負(fù)責(zé)，這種明確而嚴(yán)格的責(zé)任制度將有效強(qiáng)化持有人“從實驗室到醫(yī)院”管理責(zé)任的全面落實。持有人關(guān)注的將不僅是藥品的研發(fā)環(huán)節(jié)，還將關(guān)注藥品生產(chǎn)、倉儲、運(yùn)輸、銷售等諸多環(huán)節(jié)，因為藥品質(zhì)量是企業(yè)的利益所系、生命所托。
四是推動管理創(chuàng)新，實現(xiàn)管理升級。從管理的角度看，農(nóng)業(yè)時代、工業(yè)時代和信息時代，管理的理念、資源、要素、重點(diǎn)和方式并不完全相同。農(nóng)業(yè)時代為自然經(jīng)濟(jì)社會，奉行的是靜態(tài)的財產(chǎn)所有觀；工業(yè)時代為市場經(jīng)濟(jì)社會，奉行的是動態(tài)的財產(chǎn)利用觀；信息時代為共享經(jīng)濟(jì)社會，奉行的是開放的財富共享觀。有專家學(xué)者認(rèn)為，我國《藥品管理法》脫胎于計劃經(jīng)濟(jì)時代，或多或少、或明或暗地帶有計劃經(jīng)濟(jì)體制、自然經(jīng)濟(jì)社會和傳統(tǒng)管理思維的某些痕跡。實行持有人制度，藥品管理的直接對象將從多元主體轉(zhuǎn)移到單一主體，管理的核心內(nèi)容將從準(zhǔn)入資格管理轉(zhuǎn)移到體系能力管理，管理的基本方式將從傳統(tǒng)管理轉(zhuǎn)移到現(xiàn)代管理，藥品管理將進(jìn)入全新的智慧管理時代。此外，持有人制度實施后，藥品管理方式將發(fā)生一系列深刻的變化，如行政許可將進(jìn)一步簡化，監(jiān)管效率將進(jìn)一步提高，服務(wù)水平將進(jìn)一步提升，這符合當(dāng)前簡政放權(quán)放管結(jié)合優(yōu)化服務(wù)的基本要求。
制度風(fēng)險
從制度設(shè)計的角度出發(fā)，持有人制度是否存在一些內(nèi)生不足？需要從哪些方面強(qiáng)化管理？
從歷史發(fā)展的角度來看，任何制度設(shè)計都不會完美無缺，每一制度都有其利與弊、得與失，法律制度設(shè)計的藝術(shù)就是要興利除弊、彰得抑失。前面已簡述了持有人制度的比較優(yōu)勢，也簡述了持有人的資格條件，那么，從制度設(shè)計的角度出發(fā)，持有人制度是否存在一些內(nèi)生不足呢？需要從哪些方面強(qiáng)化管理呢？
從目前的研究看，在持有人制度下，持有人的管理能力風(fēng)險有可能增大，也就是持有人在委托其他企業(yè)生產(chǎn)或者銷售藥品時，是否有能力對受托人進(jìn)行有效的監(jiān)督。從國外的經(jīng)驗來看，持有人可以自己對受托人進(jìn)行監(jiān)督，也可以委托專業(yè)機(jī)構(gòu)對受托人進(jìn)行監(jiān)督。監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)對持有人的監(jiān)督能力進(jìn)行持續(xù)的考察，必要時，及時進(jìn)行風(fēng)險提示或者責(zé)任約談。
從基層反映的情況看，有人對持有人能否找到適格的受托人表示擔(dān)憂。目前，持有人制度試點(diǎn)還在進(jìn)行中，藥品生產(chǎn)企業(yè)的專業(yè)分工分業(yè)還在探索中?？梢灶A(yù)計，隨著我國藥品管理制度改革的深化，特別是持有人制度的穩(wěn)步推進(jìn)，部分藥品生產(chǎn)企業(yè)可能轉(zhuǎn)型為受托藥品的生產(chǎn)企業(yè)，持有人選擇到適格的受托人，也許還需要市場運(yùn)行的一段磨合，但這本身屬于市場交易行為，而不是持有人制度設(shè)計本身所面臨的風(fēng)險。
從基層反映的情況看，還有部分人員對持有人能否及時報告藥品不良反應(yīng)表示擔(dān)心。監(jiān)測并報告藥品不良反應(yīng)是持有人的法定義務(wù)，是藥品質(zhì)量全生命周期風(fēng)險管理的要求。目前，我國部分藥品企業(yè)風(fēng)險意識和責(zé)任意識淡薄，未嚴(yán)格履行藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測報告義務(wù)還比較普遍。應(yīng)當(dāng)承認(rèn)，在持有人委托他人生產(chǎn)時，若不建立良好的利益約束機(jī)制，藥品不良反應(yīng)監(jiān)測報告義務(wù)可能會面臨更加困難的局面，為此應(yīng)當(dāng)建立故意隱瞞藥品不良反應(yīng)事件報告而導(dǎo)致?lián)p害的懲罰性賠償機(jī)制，同時，監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步加大監(jiān)管執(zhí)法力度，將藥品不良反應(yīng)監(jiān)測報告作為對持有人檢查的重點(diǎn)。但嚴(yán)格說來，這種困難不是持有人制度本身所特有的，是藥品管理制度整體設(shè)計和運(yùn)行機(jī)制完善的問題。
此外，目前，在試點(diǎn)期限內(nèi)，持有人委托其他企業(yè)生產(chǎn)，還存在區(qū)域的限制。全面推行持有人制度后，委托生產(chǎn)不應(yīng)受到地域的限制。此時，受托企業(yè)的生產(chǎn)經(jīng)營活動是由持有人所在地的監(jiān)管部門負(fù)責(zé)，還是由受托企業(yè)所在地的監(jiān)管部門負(fù)責(zé)，需要進(jìn)一步研究。未來，藥品受托生產(chǎn)可能會成為較為普遍的現(xiàn)象，因此，有必要對《藥品委托生產(chǎn)監(jiān)督管理規(guī)定》進(jìn)行修訂完善，強(qiáng)化持有人所在地監(jiān)管部門和受托企業(yè)所在地監(jiān)管部門的監(jiān)管分工與協(xié)作，共同做好持有人制度下的藥品生產(chǎn)經(jīng)營活動的監(jiān)管。
主體資格
從研發(fā)能力、管理能力到責(zé)任能力，是資質(zhì)條件的遞進(jìn)管理要求。需要從藥品質(zhì)量的全生命周期管理進(jìn)行時空安排，而不應(yīng)局限于藥品上市許可環(huán)節(jié)
在研究持有人制度試點(diǎn)時，對于哪些“人”可以成為申請人、持有人，有關(guān)各方特別關(guān)注。主要原因是：一是希望了解持有人制度改革的紅利到底有多大？是各類民事主體，還是部分民事主體，可以成為上市許可的申請人和持有人？二是上市許可持有人制度的價值取向是什么？是鼓勵藥物創(chuàng)新，還是優(yōu)化資源配置？是落實企業(yè)責(zé)任，還是推動管理創(chuàng)新？在這里，自由與安全、效率與公正的價值選擇是什么？這也成為這一制度設(shè)計的要害。
從立法技術(shù)的角度看，可以采取三種方式描述：一是列舉式。如《全國人民代表大會常務(wù)委員會關(guān)于授權(quán)國務(wù)院在部分地方開展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)和有關(guān)問題的決定》明確規(guī)定，允許藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)和科研人員取得藥品批準(zhǔn)文號，對藥品質(zhì)量承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任。《國務(wù)院辦公廳關(guān)于印發(fā)藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)的通知》確定為藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)或者科研人員、藥品生產(chǎn)企業(yè)。這種方式的優(yōu)點(diǎn)是可以較好地體現(xiàn)制度創(chuàng)新的政策導(dǎo)向，不足是沒有彰顯出各類市場主體的平等地位。二是描述式。即立法中直接描述可以成為申請人和持有人的基本條件，如創(chuàng)新能力、管理能力、責(zé)任能力等。《國務(wù)院辦公廳關(guān)于印發(fā)藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)的通知》規(guī)定了申請人和持有人的基本條件。三是混合式。即將列舉式和描述式結(jié)合?！秶鴦?wù)院辦公廳關(guān)于印發(fā)藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)的通知》實際上是采用了混合式。
從國外經(jīng)驗看，美國和歐盟的藥品管理法律法規(guī)中，均沒有對誰可以成為持有人進(jìn)行嚴(yán)格的限制，自然人、研發(fā)單位、生產(chǎn)企業(yè)，甚至連批發(fā)企業(yè)都可以成為持有人。而且，持有人不一定是實際申報材料中所含技術(shù)的所有者，但持有人一定要掌握全部申報資料，且對藥品全生命周期的安全性、有效性和質(zhì)量可控性承擔(dān)責(zé)任。
在研究申請人、持有人的資質(zhì)或者條件時，需要考慮一個重要前提，即由于繼承、收購、兼并和轉(zhuǎn)讓等原因，申請人、持有人在申請過程中和產(chǎn)品獲得上市許可后可以進(jìn)行變更，這是藥品生產(chǎn)要素自由流動的需要。目前，我國試點(diǎn)方案僅允許科研單位、研發(fā)人員、生產(chǎn)企業(yè)成為持有人，把制度更多定位在鼓勵藥物創(chuàng)新方面。在研究持有人制度時，有關(guān)申請人、持有人的條件，應(yīng)當(dāng)考慮以下三個方面：
一是研制能力。這是成為申請人、持有人的首要條件。研制能力，也就是技術(shù)能力、創(chuàng)新能力。申請人能否最終成為持有人，主要取決于其申請的藥品是否具有安全性、有效性和質(zhì)量可控性。無論是新藥還是仿制藥，無論是中藥還是西藥，申請人、持有人的一般條件應(yīng)當(dāng)是相同的，即申請人、持有人應(yīng)當(dāng)具備一定的研發(fā)能力。也有學(xué)者認(rèn)為，由于申請人可以通過購買他人的技術(shù)而提出注冊申請，申請人和持有人也可以不具備研制能力。實質(zhì)上，從持有人履行的義務(wù)看，即使其購買技術(shù)，也應(yīng)當(dāng)直接或者間接具備研發(fā)能力。無論申報技術(shù)資料的原始所有者是誰，申請人或者持有人都應(yīng)當(dāng)掌握全部申報技術(shù)資料，否則持有人無法履行藥品全生命周期的安全性有效性的保證責(zé)任。
二是管理能力。由于申請人和持有人的可分離性，以及藥品生產(chǎn)技術(shù)的可轉(zhuǎn)移性，對申請人和持有人的管理能力的要求是不同的。管理能力包括多方面的內(nèi)容，如藥物臨床試驗管理能力、樣品試制管理能力、藥品生產(chǎn)經(jīng)營管理能力等。作為申請人和持有人，其應(yīng)當(dāng)具備藥物臨床試驗管理能力和樣品試制管理能力。作為持有人，如果其自己進(jìn)行生產(chǎn)或者委托他人生產(chǎn)，其還應(yīng)當(dāng)具備生產(chǎn)經(jīng)營管理能力。這里需要注意的是，對不同的管理能力，監(jiān)管部門是在上市許可時提出要求并進(jìn)行檢驗、審查，還是在上市申請過程中和產(chǎn)品注冊后分別提出要求并進(jìn)行檢驗、審查，需要予以認(rèn)真研究。總之，藥品注冊環(huán)節(jié)應(yīng)當(dāng)貫徹簡約的原則，抓住本質(zhì)與要害，避免繁瑣要求和過度監(jiān)管。
三是責(zé)任能力。嚴(yán)格來講，責(zé)任能力包括管理能力和賠償能力。這里主要論及賠償能力。這里需要回答五個方面的問題：一是何為賠償能力？所謂賠償能力，一般是指藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營活動給他人造成損害時，申請人、持有人所承擔(dān)的經(jīng)濟(jì)賠償能力。二是何人具有賠償能力？在研究哪些主體具有賠償能力時，多數(shù)人除了對法人單位的賠償能力沒有疑慮外，對非法人組織和自然人的賠償能力普遍擔(dān)憂。從“偶然所有權(quán)”概念出發(fā)，并不是法人單位的賠償能力就一定比非法人單位的賠償能力強(qiáng)。三是賠償能力源于哪里？是必須以其自有的財產(chǎn)作為賠償?shù)幕A(chǔ)，還是可以通過購買保險或者其他擔(dān)保方式進(jìn)行賠償？在當(dāng)代社會，這個問題的答案是清晰的、肯定的。四是何時需要具有賠償能力。是藥品注冊時需要申請人、持有人具有賠償能力，還是藥品生產(chǎn)時需要具有賠償能力？在這個“時間差”中，申請人、持有人的賠償能力是否會發(fā)生變化？五是在行政管理制度設(shè)計中是否需要規(guī)定這一民事事項？政府是否對持有人的民事賠償義務(wù)承擔(dān)一定的管理責(zé)任。該制度設(shè)計的法律價值取向是什么？這些問題實際上都涉及監(jiān)管的一些深層次問題。
實際上，從研發(fā)能力、管理能力到責(zé)任能力，這是對申請人、持有人資質(zhì)條件的遞進(jìn)管理要求。在這里，需要從藥品質(zhì)量的全生命周期管理進(jìn)行時空安排，而不應(yīng)局限于藥品上市許可環(huán)節(jié)。在藥品注冊環(huán)節(jié)，應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)申請人、持有人的研發(fā)能力和相應(yīng)的管理能力，而不必更多考慮賠償能力，這樣既可為申請人解憂，也可為監(jiān)管部門減負(fù)，有利于建立起鼓勵藥物創(chuàng)新的良好生態(tài)環(huán)境。
基本權(quán)義
存在爭議的方面包括：轉(zhuǎn)讓、委托的權(quán)利，監(jiān)督、放行的權(quán)利和義務(wù)，以及監(jiān)測評價及報告的義務(wù)
法律關(guān)系的內(nèi)容就是權(quán)利義務(wù)關(guān)系。作為一個獨(dú)立的民事主體，藥品上市許可持有人享有法律所規(guī)定的藥品企業(yè)的各項基本權(quán)利，同時也承擔(dān)法律所規(guī)定的藥品企業(yè)的各項基本義務(wù)。在立法中如何明確持有人和受托企業(yè)的權(quán)利、義務(wù)和責(zé)任劃分，是較為復(fù)雜、較為困難的問題。哪些應(yīng)當(dāng)通過立法予以明確規(guī)定，哪些可以通過當(dāng)事人之間的委托協(xié)議予以規(guī)定，值得認(rèn)真研究。任何權(quán)利義務(wù)關(guān)系都不是抽象的，考察權(quán)利義務(wù)關(guān)系，必須將其置于具體的法律制度和法律實踐中。研究藥品上市許可持有人的權(quán)利義務(wù)時，可以從兩個方面展開：一是持有人自己生產(chǎn)、自己銷售藥品時的權(quán)利義務(wù)，這時持有人擁有完全的市場主體所有享有的權(quán)利，同時也承擔(dān)相應(yīng)的義務(wù)；二是持有人委托其他企業(yè)生產(chǎn)、銷售藥品時的權(quán)利義務(wù)。這時，持有人和受托企業(yè)間的權(quán)利義務(wù)關(guān)系，應(yīng)當(dāng)受法律和契約的雙重約束。下面，僅就在持有人制度設(shè)計時存在爭議的幾項權(quán)利和義務(wù)進(jìn)行分析。
一是轉(zhuǎn)讓的權(quán)利。持有人是否可以將上市許可證明文件進(jìn)行轉(zhuǎn)讓，這是一個長期引人爭論的話題。關(guān)于上市許可證明文件的法律屬性，前述已作出簡要說明。從理論上講，上市許可證明文件是含有財產(chǎn)權(quán)和人身權(quán)雙重屬性的權(quán)利，這是研判這一問題的關(guān)鍵。從財產(chǎn)權(quán)屬性出發(fā)，上市許可證明文件是可以轉(zhuǎn)讓的。從人身權(quán)屬性或者行政管理屬性出發(fā)，上市許可證明文件的轉(zhuǎn)讓則需要履行一定的程序。我國《行政許可法》第九條規(guī)定：“依法取得的行政許可，除法律、法規(guī)規(guī)定依照法定條件和程序可以轉(zhuǎn)讓的外，不得轉(zhuǎn)讓”。上市許可證明文件的轉(zhuǎn)讓應(yīng)當(dāng)由法律、法規(guī)作出明確規(guī)定。目前，我國現(xiàn)行法律、法規(guī)沒有規(guī)定上市許可證明文件可以轉(zhuǎn)讓，最高人民法院的相關(guān)司法解釋也禁止藥品上市許可證明文件的轉(zhuǎn)讓。目前實踐中是通過技術(shù)轉(zhuǎn)讓的方式“變通”轉(zhuǎn)讓上市許可證明文件。因此，賦予上市許可證明文件可以轉(zhuǎn)讓，有利于激發(fā)藥物創(chuàng)新活力，有利于促進(jìn)社會專業(yè)分工，由利于實現(xiàn)資源優(yōu)化配置。
二是委托的權(quán)利。持有人制度的最大亮點(diǎn)是上市許可持有人可以不再與藥品生產(chǎn)企業(yè)捆綁。由此派生和延伸，持有人的經(jīng)營活動有三條路徑可以選擇：自己建廠生產(chǎn)和銷售、委托其他企業(yè)生產(chǎn)和銷售、轉(zhuǎn)讓上市許可證明文件。委托其他企業(yè)生產(chǎn)和銷售藥品，持有人可以在不增加廠房設(shè)施和人員的情況下，迅速擴(kuò)大產(chǎn)能并占領(lǐng)市場，這對于遏制低水平重復(fù)建設(shè)具有十分重要的意義。持有人與生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)之間的關(guān)系，屬于委托關(guān)系。這種委托關(guān)系，哪些內(nèi)容納入法律調(diào)整，哪些由協(xié)議規(guī)定，需要認(rèn)真研究。
三是監(jiān)督的權(quán)利和義務(wù)。持有人委托企業(yè)生產(chǎn)和銷售藥品時，持有人有對受托企業(yè)的生產(chǎn)和銷售行為進(jìn)行監(jiān)督的權(quán)利。同時，監(jiān)督也是委托人即持有人的一項基本義務(wù)。這符合委托法律關(guān)系的基本原理。監(jiān)督包括哪些內(nèi)容，需要深入研究。受托企業(yè)的生產(chǎn)經(jīng)營活動是否符合藥品生產(chǎn)經(jīng)營的要求，是否符合生產(chǎn)經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范的要求，以及是否符合委托協(xié)議的要求，都應(yīng)納入監(jiān)督范圍。
四是放行的權(quán)利和義務(wù)。持有人委托其他企業(yè)生產(chǎn)時，由誰擁有藥品放行的最后決定權(quán)，是研究持有人制度時爭論較為激烈的一個問題。事實上，最后放行權(quán)是持有人的固有權(quán)利。既然持有人是藥品上市許可的所有者，是藥品的表見生產(chǎn)者，那么，持有人就自然而然擁有對藥品質(zhì)量的檢查權(quán)和藥品銷售的放行權(quán)。歐盟要求上市許可持有人的質(zhì)量受權(quán)人（QP）進(jìn)行最終產(chǎn)品放行，而美國沒有明確要求，允許實際生產(chǎn)企業(yè)代替持有人放行。持有人可以將最后放行權(quán)委托給生產(chǎn)企業(yè)或者第三方，但這并不免除持有人應(yīng)有的法律責(zé)任。
五是監(jiān)測評價及報告的義務(wù)。上市后藥品不良反應(yīng)監(jiān)測評價和報告，是持有人的義務(wù)還是實際生產(chǎn)企業(yè)的義務(wù)，這在研究持有人制度時也是一個引起爭論的話題。監(jiān)測和評價是藥品全生命周期管理的主要內(nèi)容，是藥品上市后管理的重要一環(huán)。上市后藥品不良反應(yīng)監(jiān)測和評價，是持有人固有的責(zé)任。從理論上講，持有人也可以將不良反應(yīng)監(jiān)測評價及報告委托給生產(chǎn)企業(yè)或者第三方，但這并不免除持有人應(yīng)有的法律責(zé)任。
法律責(zé)任
藥品上市許可持有人的法律責(zé)任分為民事責(zé)任、行政責(zé)任和刑事責(zé)任
一是民事責(zé)任。藥品上市許可持有人生產(chǎn)銷售的藥品質(zhì)量問題給消費(fèi)者造成損失的，持有人應(yīng)當(dāng)承擔(dān)相應(yīng)的法律責(zé)任。如果該質(zhì)量問題是實際生產(chǎn)者或者銷售者造成的，持有人在代為賠償后可以向?qū)嶋H生產(chǎn)者或者銷售者追償。同樣，消費(fèi)者向?qū)嶋H生產(chǎn)者或者銷售者提出賠償請求時，如果不是實際生產(chǎn)者或者銷售者的責(zé)任，實際生產(chǎn)者或者銷售者在承擔(dān)首負(fù)責(zé)任后，可以向持有人追償。
二是行政責(zé)任。受托企業(yè)在生產(chǎn)經(jīng)營過程中有違法違規(guī)行為，在追究受托企業(yè)行政責(zé)任的同時，是否需要追究持有人的責(zé)任呢？這取決于持有人是否盡到了善良管理人的義務(wù)。如果上市許可持有人對受托企業(yè)的違法違規(guī)行為不存在故意或者重大過失的行為，上市許可持有人不應(yīng)承擔(dān)法律責(zé)任。何謂善良管理人的責(zé)任？目前，我國相關(guān)法律法規(guī)并沒有明確規(guī)定。英美法系國家有許多判例法、綜述法、示范法對此確立了一些相關(guān)規(guī)則，值得借鑒。在我國，除了相關(guān)法律法規(guī)規(guī)定外，指導(dǎo)性案例也可逐步確定一些規(guī)則。如果上市許可持有人與受托企業(yè)共同實施違法違規(guī)行為，其應(yīng)共同承擔(dān)法律責(zé)任。
三是刑事責(zé)任。上市許可持有人生產(chǎn)、銷售假藥、劣藥，指使受托企業(yè)生產(chǎn)、銷售假藥、劣藥，與受托企業(yè)合謀生產(chǎn)、銷售假藥、劣藥，應(yīng)當(dāng)承擔(dān)相應(yīng)的刑事責(zé)任。
特殊問題
中藥領(lǐng)域、特殊管理藥品領(lǐng)域是否可以實行持有人制度？
在持有人制度創(chuàng)新中，還有一些問題需要進(jìn)一步探討：
一是中藥領(lǐng)域是否可以實行持有人制度。持有人制度源于西方。有學(xué)者認(rèn)為持有人制度不適合中藥。理由是許多中藥難以獲得專利保護(hù)或者商業(yè)秘密保護(hù)，特別是古代經(jīng)典名方，已是公知公用的技術(shù)。事實上，技術(shù)的權(quán)屬狀態(tài)，并不是影響持有人制度實施的關(guān)鍵。一般說來，決定某一藥品領(lǐng)域能否采用持有人制度，主要取決于三個要素：一是藥品生產(chǎn)是否需要取得產(chǎn)品上市許可；二是藥品上市許可是否可以轉(zhuǎn)讓；三是藥品是否可以委托生產(chǎn)。按照上述要素分析，中藥生產(chǎn)需要取得上市許可，中藥也可以委托生產(chǎn)或者許可轉(zhuǎn)讓。中藥領(lǐng)域可以實行持有人制度。至于部分中藥，如古代經(jīng)典名方的轉(zhuǎn)讓是否有市場需求，則不是持有人制度需要關(guān)注的問題。中藥古代經(jīng)典名方還涉及其他復(fù)雜問題，如古代基于個體的用藥能否適合作為藥品上市的問題、傳統(tǒng)知識保護(hù)的問題，在藥品上市許可時應(yīng)當(dāng)予以特殊考慮。特例不應(yīng)成為立法之依據(jù)。這是完善藥品管理制度時需要關(guān)注的問題。
二是特殊管理藥品領(lǐng)域是否可以實行持有人制度。麻醉藥品和精神藥品等特殊管理的藥品是嚴(yán)格管控的藥品，這種嚴(yán)格管控涉及藥品研制、生產(chǎn)和供應(yīng)等環(huán)節(jié)，既涉及定點(diǎn)生產(chǎn)、定點(diǎn)經(jīng)營許可，也涉及流通渠道控制。因此，特殊藥品領(lǐng)域不宜實行持有人制度。部分專家主張，特殊管理藥品實行持有、轉(zhuǎn)讓、委托放開的政策，容易引發(fā)藥品流弊事件的發(fā)生。
總結(jié)>>>
持有人制度是當(dāng)今國際社會普遍采用的藥品管理制度，是市場經(jīng)濟(jì)體制下的藥品管理制度，是藥品管理法律制度中的基本制度，是代表未來藥品管理方向的重要制度。目前，持有人制度的試點(diǎn)還受到地域和品種等限制，制度的紅利還沒有得到最大限度的釋放。應(yīng)當(dāng)大膽借鑒國際成功經(jīng)驗，加快藥品管理法相關(guān)制度的修訂，全面推進(jìn)持有人制度的實施。
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